何川
1Nature:m6A通过YTHDF 1促（cù）进海马依赖性学习和记忆（yì）
N6-甲基腺苷(m6A)是哺乳动物信使RNA上最普遍的内部RNA修饰，通过m6A特异性结合蛋白（bái）调控修饰转录的目的和功能。在神经系统（tǒng）中，m6A数量丰（fēng）富，功能多样（yàng）。在之（zhī）前（qián）的（de）研究（jiū）中（zhōng）人们得知，m6A标记不同生理（lǐ）过程中协调降解的mRNAs组（zǔ），但是，在体内m 6A和mRNA翻（fān）译的相关性仍然是未知的。
本文中，研究人员发（fā）现（xiàn），通过结合蛋白YTHDF 1，m6A促进成年小鼠海马体神经元（yuán）刺（cì）激反应的转（zhuǎn）录的蛋白翻译，从（cóng）而（ér）促（cù）进学习和记忆。敲除Ythdf 1基因的小鼠显示学习和记忆缺陷以及海马突触传递受损。YTHDF 1在成（chéng）年Ythdf 1-敲除小鼠（shǔ）海马体中的再（zài）表（biǎo）达（dá），可以修复行（háng）为和突触缺（quē）陷，而海马体（tǐ）上特异性精确（què）敲除Ythdf 1或METTL 3（其编码了（le）m6A甲基转移酶复合物中的催化组分）则（zé）重现为海马体缺（quē）乏症。海马体上mRNAs的（de）YTHDF 1结合位（wèi）点（diǎn）和（hé）m6A 结合位点确定了关（guān）键的神经元基因。新生（shēng）蛋白标记和海马体神（shén）经元（yuán）系绳报告试验（yàn）表明，YTHDF 1以（yǐ）神经元刺激依赖的（de）方式促进蛋（dàn）白质合成。总之，YTHDF 1有助于翻（fān）译（yì）m6A-甲基（jī）化神（shén）经元mRNAs对神经元刺激的（de）反（fǎn）应，这（zhè）一过程有（yǒu）助（zhù）于学习和（hé）记忆。
高表达YTHDF1(AAV-YTHDF 1)和（hé）对照(AAV-对（duì）照)的AAV结构示（shì）意图。
研究证明，YTHDF 1的缺失损害了海马体突触的基础传递和（hé）LTP。YTHDF 1的（de）存在（zài）可以加速新的蛋（dàn）白质合成，这是突（tū）触可塑性和记忆形成的（de）长期（qī）变化所必需（xū）的；Ythdf 1-KO小鼠，刺激依赖的蛋白质（zhì）合成减弱（ruò），导致（zhì）突触强化效率较低，达到记忆形（xíng）成阈值的可能性（xìng）较低。m6A对翻译的促进作用可（kě）能是通过刺激诱导，如文中对YTHDF 1的作用（yòng），这可能代表RNA甲（jiǎ）基化依赖的翻译（yì）调节的一（yī）个重要方面。
原文（wén）链接（jiē）：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0666-1
2Cell Research:A dynamic N6-methyladenosinemethylome regulates intrinsic and acquired resistance to tyrosine kinaseinhibitors
白血病是一种侵袭（xí）性（xìng）恶性肿瘤，通常（cháng）与激活受（shòu）体酪氨酸激酶（RTKs）突变有关，包（bāo）括BCR / ABL，KIT和FLT3等。许（xǔ）多针对这些突变的酪氨酸（suān）激（jī）酶（méi）抑制（zhì）剂（TKIs）已（yǐ）进入临（lín）床，但迅速获得（dé）对TKIs的（de）抵抗是成功治（zhì）疗白血病的主要障碍。最常被引用（yòng）的（de）机制（zhì）是获得（dé）性药物抗性突变，其损害药物结合或绕（rào）过抑制的RTK信号传导。然而，这（zhè）不足（zú）以揭示药物暴露后TKI耐药性的出（chū）现相对迅速（sù）的情（qíng）况。在“药物假（jiǎ）期”之后，抗（kàng）性表型是可逆的（de）。许（xǔ）多具有抗性的患者也仅表达天然激（jī）酶（例如，BCR / ABL）或已经（jīng）激活平（píng）行途（tú）径，涉及癌（ái）基因的（de）过（guò）度（dù）简化（例如，BCL-2，BCL-6，AXL和MET）。
事（shì）实上，最近的研究（jiū）结果（guǒ）已经将获得性（xìng）TKI耐药性与（yǔ）肿（zhǒng）瘤内（nèi）的细胞（bāo）异质性和（hé）表（biǎo）观基因组构型的动态变异联系起来。据推测，异质（zhì）性肿瘤细胞群（qún）中不同（tóng）的表观遗传模（mó）式可以在细（xì）胞命运决定基因的表达（dá）中（zhōng）产（chǎn）生多样性。通过药物选择可（kě）以迅速发展。然而，TKI抗性中关键表观遗（yí）传事件（jiàn）的描述远未完成。
N6-甲基腺苷（m6A）是哺乳（rǔ）动物（wù）mRNA最常见（jiàn）的上皮（pí）转录组修饰.14,15,16它（tā）由甲基转移（yí）酶复合物（如METTL3-METTL14）安装，可被去甲基化酶（méi）清除（如FTO和ALKBH5）。虽（suī）然任何（hé）特定m6A残基的确切作用尚不清楚（chǔ），但21个丰富的证据支持m6A甲基（jī）化，一（yī）般来（lái）说（shuō），严格调（diào）节mRNA稳定性，剪接（jiē）和/或（huò）蛋（dàn）白（bái）质翻（fān）译，从而影响基因表达。一致地，沉默（mò）m6A甲基（jī）转（zhuǎn）移酶（例如，IME4，METTL3的酵母（mǔ）直向（xiàng）同（tóng）源物）或FTO的敲低改变m6A丰（fēng）度，重新建模（mó）基因表（biǎo）达谱（pǔ）和/或转录物的可（kě）变剪接模式。
尽管最近关于角色的工作m6A在（zài）各种生物学过程（chéng）中的作用，m6A甲基（jī）化是否以及如（rú）何调节TKI选择（zé）下（xià）的细胞命运决定仍（réng）然未知。我们（men）假（jiǎ）设，暴露于TKI后，m6A甲基化的可逆性（xìng）质使得携带m6A位点的一组增殖（zhí）/抗凋亡癌基因上调，从而帮（bāng）助细胞（bāo）亚群逃避TKI介导的（de）杀伤。为了测试这一点，我（wǒ）们模拟并表征了不同白血病模型中的TKI抗性，并直接在（zài）白血病细（xì）胞（bāo）的转录组中定位m6A。我们的研究结果表明，内在（zài）和诱导型FTO-m6A轴作（zuò）为表征白血病细胞异质性（xìng）的新标记，以（yǐ）及白血（xuè）病细胞产（chǎn）生TKI抗性表型的广泛防御机（jī）制。我们的发现确定了针对FTO-m6A轴预防/根除获得性（xìng）TKI耐药性的可行性（xìng）。
研究人员的研究结果显示在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治（zhì）疗期（qī）间开发抗性表型（xíng）取决于（yú）白血病细胞中（zhōng）FTO过表达导致的m6A减少。这（zhè）种失调的FTO-m6A轴预先存在（zài）于（yú）幼稚细胞群中，这（zhè）些细胞群具（jù）有遗传同质性，并且响应TKI处理是可诱导/可逆（nì）的。具（jù）有（yǒu）mRNAm6A低（dī）甲基化（huà）和FTO上调的细胞在小鼠中表现出更高的TKI耐受（shòu）性和更（gèng）高的（de）生（shēng）长速率。通过FTO失活的m6A甲基化的遗传或药理学恢复使得对TKI敏感的抗性细胞（bāo）。
从（cóng）机制上讲，FTO依赖性m6A去甲基（jī）化增强（qiáng）了携带（dài）m6A的增殖/存活转录物的mRNA稳定性，并随后导（dǎo）致蛋白质合（hé）成增加。我们的研（yán）究结果确定了m6A甲基（jī）化在（zài）调节细（xì）胞命运决定中的（de）新（xīn）功（gōng）能，并证（zhèng）明动态（tài）m6A甲基（jī）化（huà）组是可逆（nì）TKI耐受状态的额外表观遗传驱动因（yīn）子，为癌症中的耐药性提供了机制典型（xíng）范例。
3Cell:m6A可以控制哺（bǔ）乳动物（wù）的（de）皮质神经元的发生
由Mett13 / Mett14甲基转移酶（méi）复（fù）合物催化产生的N6-甲基腺苷（m6A）是最普遍的mRNA内部修饰。 m6A是（shì）否调（diào）节哺乳（rǔ）动物的大（dà）脑发育是未知的。在这里，我们显示胚胎（tāi）小鼠（shǔ）脑（nǎo）中（zhōng）Mettl14敲除（chú）下，m6A缺失，延长了神经胶质细胞（bāo）的（de）细胞周期，并（bìng）将皮质神经发（fā）生延伸到出生后阶段；通过Mettl3敲除，也得到了类（lèi）似（sì）的现象。胚胎小鼠皮层的m6A测（cè）序显示，m6A主（zhǔ）要富集在转录因子（zǐ），神经发（fā）生（shēng），细胞周期（qī）和（hé）神经元分化的mRNA中，m6A标记促进其衰老。进（jìn）一步（bù）的分析发现（xiàn）皮质神经（jīng）干细胞中以（yǐ）前未被认可（kě）的转（zhuǎn）录模式中，m6A信号也调节前脑组（zǔ）织（zhī）中的人皮质（zhì）神经发（fā）生。小鼠与（yǔ）人类皮质神（shén）经发（fā）生之间（jiān）的（de）m6A-mRNA全基因组的比较（jiào），揭示（shì）了（le）人（rén）特异性（xìng）m6A标记的转录本与脑障碍风险基（jī）因（yīn）相关（guān）。
亮点
m 6 A缺（quē）失，导致皮（pí）质神经（jīng）原（yuán）始细胞（bāo）的细胞周期延长；
经过（guò）比较小鼠（shǔ）及人类的（de）m 6 A图（tú）谱，呈现（xiàn）出（chū）保守及独（dú）特性；
m 6 A促进标记的神经发（fā）生（shēng）相关的转录本被延（yán）迟降解（jiě）；
转录本的提前印记对于神经元的（de）发生（shēng）是必需的。
4Molecular Cell :FTO在细胞核和细（xì）胞质中介导的差异m6A，m6Am和（hé）m1A去甲基化（huà）
已经提出（chū）脂肪量和（hé）肥胖相关蛋白（FTO）通过全基因组（zǔ）关联（lián）研究（GWAS）与人类肥胖相关联。已显示FTO的遗传变异与食物摄（shè）入增加有关（guān），而FTO中（zhōng）的功能丧失突变导致严重的（de）生长（zhǎng）迟（chí）缓和CNS缺（quē）陷（xiàn）。
由于这些有趣的表型（xíng），已（yǐ）经广泛致力于鉴定底（dǐ）物和（hé）理（lǐ）解FTO的（de）生物（wù）学功能。FTO被鉴定为第（dì）一种RNA去甲（jiǎ）基化酶，其在体外和（hé）细胞中催化（huà）mRNA中N6-甲基腺苷（m6A）甲基化的（de）逆转。 m6A是哺乳（rǔ）动（dòng）物mRNA中最丰富的（de）内部修饰。已知（zhī）m6Am的m6A部分是FTO的（de）体外底物，最近的（de）研究表明m6Am通（tōng）过（guò）阻止（zhǐ）DCP2介导的脱帽（mào）和microRNA介（jiè）导（dǎo）的mRNA降解来稳定mRNA。然而，FTO去除m6Am的功（gōng）能相关性尚未得到充分（fèn）探索。
在（zài）该（gāi）项研（yán）究组中，何（hé）川研究组证（zhèng）实FTO可（kě）以从纯化（huà）的多腺（xiàn）苷酸化RNA中（zhōng）有（yǒu）效地去甲（jiǎ）基（jī）化m6A和m6Am。何川研究组发现细胞核和细胞质中的（de）FTO定位在细胞类（lèi）型之间（jiān）变（biàn）化，并且FTO在（zài）细胞核和（hé）细胞（bāo）质中具有（yǒu）不同的底物库。何川研究组进一步（bù）鉴定（dìng）了FTO的其他（tā）RNA底物，包括tRNA中的N1-甲基腺苷（m1A），U6 RNA中的m6A，以及小（xiǎo）核RNA（snRNA）中的内（nèi）部和帽m6Am。该研（yán）究提供（gòng）了（le）迄今（jīn）为止FTO介导（dǎo）的RNA去甲基（jī）化的最全面的景观。它揭示了由FTO介（jiè）导的核与细胞质去甲基（jī）化（huà）所赋予的（de）先前未被认可的空间调节，其对靶（bǎ）RNA发挥不同（tóng）的作用。
5Nature cell biology:m6A mRNA甲基化是子宫内（nèi）膜癌的致癌机制
N6-甲基腺苷（m6A）是人类最普（pǔ）遍的信使RNA修（xiū）饰形式。这种修改（gǎi）是可逆的，其生物学效应主要是通过“写（xiě）入”、“橡皮”和“读取”蛋白来（lái）介导的。所（suǒ）谓的“写入”复合物，核心部分为METTL3–METTL14 m6A甲基转移酶，还包括其他（tā）调控因子亚单（dān）元，作用是催化m6mRNA甲基化。至少有（yǒu）两种橡皮擦酶FTO和ALKBH 5介导了甲基化的逆反应。m6甲基（jī）化的转（zhuǎn）录被读取器蛋白（bái）质锁识（shí）别，该蛋白可以调节mRNA前处（chù）理、翻（fān）译和退化。在哺乳动物中，m6A依（yī）赖的mRNA调节是必不可（kě）少的。m6A甲基化的缺陷影响很（hěn）多的生物过（guò）程（chéng）。特别的是，m6A mRNA甲基化通过（guò）影响细胞分化过程中（zhōng）mRNA的转换而调节干细胞的自我更新和分化，并在胚胎（tāi）发育（yù）过程中对转录组的转换起重（chóng）要作用（yòng）。与（yǔ）这些作用一致，m6A mRNA甲基化（huà）是一（yī）种影响多种癌症发生和发展的途径。
m6mRNA甲基（jī）化对干细胞和癌（ái）细（xì）胞生（shēng）长和（hé）增殖（zhí）有着重要影响。不过，m6A甲（jiǎ）基化如何影响细胞生长，哪些基础（chǔ）途径和机（jī）制介导这些变化仍未完全阐（chǎn）明（míng）。本文研（yán）究子（zǐ）宫内（nèi）膜（mó）癌中的（de）这（zhè）个问题（tí），其中测（cè）序研（yán）究发现了（le）m6A甲基转（zhuǎn）移酶亚基METTL 14的频（pín）繁突变。研究人员发现与对应（yīng）的正常子宫内（nèi）膜（mó）相（xiàng）比（bǐ），约有70%的子宫内（nèi）膜肿（zhǒng）瘤细胞中m6A甲基（jī）化有减（jiǎn）少（shǎo）的趋势。这些减少的m6A甲（jiǎ）基化可能是由METTL 14的突变（biàn）或降（jiàng）低METTL 3甲基转移（yí）酶的表达（dá）。通过（guò）METTL 14突（tū）变或METTL 3下调（diào），降（jiàng）低m6A mRNA在（zài）子宫内膜（mó）癌细胞中的水（shuǐ）平，可促（cù）进体外和活体细胞增（zēng）殖和致瘤性。子宫内膜癌患者肿瘤和（hé）细胞系（xì）的m6A -seq特征显示m6A mRNA甲基化可以（yǐ）通过（guò）改变影响AKT信号通路的关键酶的表（biǎo）达来促进细胞增殖。抑制AKT活化可以逆转m6A甲基（jī）化减少引起的增（zēng）殖增加。这些结果共（gòng）同表明了m6A mRNA甲（jiǎ）基化为（wéi）子（zǐ）宫内膜癌的致癌机制，m6A甲基化可以作为AKT信号调（diào）节因子。
正常子宫内膜（左）和子宫内膜（mó）癌（右（yòu））
这些（xiē）发现可能适用（yòng）于（yú）子宫内膜癌以外（wài）由AKT信号（hào）增强所导致的其他癌症。其（qí）他类型（xíng）可以（yǐ）通过（guò）AKT激活的肿瘤可以（yǐ）利用异常的RNA甲基（jī）化来获得生存（cún）和（hé）生长（zhǎng）优势。事实上（shàng），也有其（qí）他研究观察到干细胞和癌细（xì）胞的增殖随着m6A甲基（jī）化的减（jiǎn）少而增（zēng）加。当（dāng）这（zhè）篇论文被审查时，据报道，m6A甲基化会影响AML中（zhōng）AKT的（de）活性，以（yǐ）及肾细胞癌30T细胞分化。虽然本文（wén）的结果表明m6A甲（jiǎ）基化促进子宫内膜肿瘤发生，其他（tā）癌症也与METTL 3高（gāo）表达和（hé）m6A甲基化增加有关（guān），也（yě）可（kě）能涉及不同（tóng）的机制。然而，我（wǒ）们的结（jié）果表（biǎo）明，通过m6A甲基化调（diào）节AKT的活性，可（kě）能是（shì）一（yī）种（zhǒng）影（yǐng）响一系列其他生（shēng）物过程的一般生长控制机（jī）制，这将是未来探索的一个新方向。
6Molecular Cell:Zc3h13调节核RNA m6A甲（jiǎ）基化和小鼠胚（pēi）胎干细胞自我更新
基因表达调控是生命活动的核（hé）心事件之一（yī）。RNA化学修饰是基（jī）因表达调控的重要手段。RNA m6A修（xiū）饰广泛存在于病毒、细菌（jun1）、单细胞生物和酵母等多个物（wù）种中，是（shì）真核生物mRNA上发生最为广泛的内部化（huà）学修饰。
Zc3h13与WTAP，Virilizer和Hakai互作（zuò）
RNA m6A修饰参与调节mRNA稳定性、剪接加工、转（zhuǎn）运以及翻译等一（yī）系列mRNA加工代（dài）谢过程，对mRNA的命运决定发挥重要作（zuò）用（yòng）。越来越多的科学证据显示mRNA m6A修（xiū）饰（shì）在细胞分（fèn）化、生物个体（tǐ）发育及（jí）癌症疾病发（fā）生等一系（xì）列生命过程中具有重要作用（yòng），成为近年来表观转录组学的研（yán）究（jiū）热点之一。
Zc3h13调节mESCs中（zhōng）的mRNA m6A
哺乳动物细胞（bāo）中（zhōng）约（yuē）25%的mRNA有m6A修饰，围绕该修饰的甲（jiǎ）基转移酶复合物、去甲基转（zhuǎn）移酶（méi）和识（shí）别蛋白（bái）的研究较多，但是参与（yǔ）该修饰的调控蛋白以及该修饰的（de）位点特异性调控机制依然不完全清楚。在该论文中，研究者报道（dào）了Zc3h13是一个调控（kòng）RNA m6A修饰的新成员（yuán）。研究发现，在小鼠胚胎干细胞中抑制Zc3h13表达导致mRNA m6A水平显著降低，且（qiě）这些下降（jiàng）的m6A主要发生（shēng）在（zài）mRNA的3’端（duān）非编码区域。
Zc3h13控制WTAP，Virilizer和Hakai的核（hé）定位
此（cǐ）前，有报道显示Zc3h13存在于一个进化上保守的复合物Zc3h13-WTAP-Virilizer-Hakai之中。研究者在探（tàn）讨Zc3h13对（duì）m6A调控的分子（zǐ）机制研究中发现（xiàn）Zc3h13对（duì）m6A的调节是通过控制（zhì）复合物成员（yuán）WTAP/Virilizer/Hakai的细胞（bāo）定（dìng）位（wèi）而发生（shēng）作用的。抑制（zhì）Zc3h13表（biǎo）达导致复合物成员WTAP、Virilizer及Hakai蛋白发生由细胞核向细胞质的转移，同时（shí）伴随甲基转移酶Mettl3和Mettl14蛋白核（hé）内（nèi）组分的（de）减少，从而抑制m6A的形（xíng）成。
Zc3h13丧失损（sǔn）害（hài）mESC自我更新
有意思的是（shì），在细胞（bāo）中敲低WTAP、Virilizer和Hakai，Zc3h13的核（hé）内定位并不受影响（xiǎng），这提示了Zc3h13在该复合（hé）物的细胞定位中具有（yǒu）独特（tè）的作用；同时，也为揭示m6A 修（xiū）饰的特异调控机制提供（gòng）了线索（suǒ）。此（cǐ）外，研（yán）究者（zhě）还发现（xiàn）敲（qiāo）低Zc3h13会（huì）损（sǔn）害小（xiǎo）鼠胚胎（tāi）干细胞的自我更新潜能（néng）并促进（jìn）细胞（bāo）的分化，为m6A途径（jìng）调节小鼠胚胎干细胞的多潜能性提供了进一步的证据（jù）和线索。
文章模型（xíng）
复旦（dàn）大（dà）学（xué）刁建波副研究员（yuán）、施扬（yáng）教授、石（shí）雨（yǔ）江教授和芝加哥大学何川教授为论文的共同通讯作者。复旦（dàn）大学生（shēng）物医学（xué）研究院博（bó）士研究（jiū）生温菁、吕瑞途和博士后马红（hóng）辉为论文的共同第一作者。
7Cell Research:5-羟甲基胞嘧啶在循环（huán）无细胞DNA中的（de）特征是（shì）人类癌症的诊断生物标志物
DNA修饰（shì）如5-甲基胞嘧啶（5mC）和5-羟甲基胞嘧（mì）啶（5hmC）是已知影响（xiǎng）哺乳动物基因（yīn）表达的表观（guān）遗传学标记。鉴于（yú）它们在人类基因组中的广泛分布（bù）特性，与基因表达密切相关和高（gāo）度的化学稳定性（xìng），这（zhè）些DNA表观遗传标记（jì）可以作为癌症诊断（duàn）的理想（xiǎng）生（shēng）物标志物。利用高度敏感和选（xuǎn）择性（xìng）的（de）化学标记技术，何川等人（rén）在这（zhè）里收集了最（zuì）近诊断患有（yǒu）结直（zhí）肠癌，胃癌，胰腺癌（ái），肝癌或（huò）甲状腺（xiàn）癌的患者和来自90个健康（kāng）个体的正常（cháng）组（zǔ）织样品（pǐn），进行对（duì）循环无细胞DNA（cfDNA）5hmC分（fèn）析。
去甲（jiǎ）基化过程
发现5hmC主要分布在转录活性区域，与开放的染色质和活性（xìng）组蛋白修饰相一致。在cfDNA中鉴定出可（kě）靠的癌症（zhèng）相关的5hmC标签（qiān），这是特定癌症类型的特征。基于5hmC的循环cfDNA生（shēng）物标（biāo）志物对结肠直肠癌和（hé）胃癌具有高度预测性，优于常规生（shēng）物标（biāo）志物，与来自组织（zhī）活检的5hmC生物标志物相当。因此，这种新的策略可以导（dǎo）致从血（xuè）液样本（běn）的分（fèn）析中发展有效（xiào）的，微创的癌症诊断和预（yù）后方法。
癌细胞（bāo）释放DNA到血液（yè）
胞嘧啶甲基化（形成（chéng）5-甲基（jī）胞嘧啶，5mC）是影响基因表达的公认的表观遗传学修（xiū）饰【1,2】。 DNA的（de）5mC重构在（zài）哺乳动物发育和细胞分化以及癌症发生（shēng），进（jìn）展（zhǎn）和治疗反（fǎn）应过（guò）程中广泛使（shǐ）用【3,4】。哺乳（rǔ）动物基（jī）因组中的活性去甲基化是由将5mC修饰氧化为5-羟（qiǎng）甲基胞嘧啶（5hmC）【5,6】，以及进一步转化为5-甲酰基胞嘧啶（5fC）和（hé）5-羧基胞嘧（mì）啶（5caC）的TET家族（zú）的双加氧酶完成（chéng）【7,8,9】。 “中间”5hmC不（bú）仅标志着（zhe）活（huó）跃的去甲基（jī）化，而且还是一个相对稳定（dìng）的DNA标记，具有不同的表观遗（yí）传角色【2,10-15】。 5hmC在各种哺乳动物细胞和组织中最近的全基因（yīn）组（zǔ）测序图谱支持其作为基（jī）因表达的标记的作用【16-21】;它在增（zēng）强子，gene body和启（qǐ）动（dòng）子富集，5hmC的变化与基因表达水（shuǐ）平的（de）变化（huà）相关【22,23】。
高通量测序
来自循环血液中不同组织的无细胞DNA（cfDNA）的发（fā）现对临床具有革命性的潜在应用【24】。基于液体活（huó）检的生物（wù）标志物和检测工（gōng）具与现有（yǒu）的诊断（duàn）和预（yù）后（hòu）方法（fǎ）相比具有显著的优势，包括微创（chuàng）。因此，他们具有成本效益的潜力（lì），可以促（cù）进更高（gāo）的患者依（yī）从（cóng）性和临床便（biàn）利性，从（cóng）而实现（xiàn）动（dòng）态监测【25】。
人类癌症（zhèng）的cfDNA中（zhōng），检测5hmC的（de）生物（wù）标志物
肿瘤相关的cfDNA体细胞（bāo）突变已经显示与肿瘤组织共享，尽（jìn）管（guǎn）低的突变频率和缺乏（fá）来源（yuán）组织（zhī）的信息阻（zǔ）碍（ài）了检测的敏感性。 5mC和（hé）5hmC来自液（yè）体活组织检（jiǎn）查的cfDNA可（kě）以作为平行或更有价值的生物标志物，用于人类疾病的非侵入性诊断和预后，因为它们概括了相关细胞状态中的基因表达（dá）变化。如果可以（yǐ）灵（líng）敏地检测这些胞嘧啶修饰模式，则可以鉴定疾病特异性生物标志（zhì）物，用（yòng）于（yú）早（zǎo）期的肿瘤检测，诊断和预后（hòu）。
5hmC在癌细（xì）胞（bāo）的差异化富集
高通（tōng）量测（cè）序是检测全基（jī）因（yīn）组（zǔ）胞嘧（mì）啶修饰模式的理想平台。全（quán）基（jī）因组亚硫（liú）酸氢盐测序或替代方（fāng）法已应用于生物（wù）标志物研究【26-28】。组织和癌症特异性（xìng）甲基（jī）化位点在跟（gēn）踪来自循（xún）环血的来源组织中，表（biǎo）现出有希望的潜力。然而，5mC主要作为人（rén）类基（jī）因组中高背（bèi）景水平的抑制（zhì）性标记，并且其用（yòng）亚硫酸（suān）氢盐处（chù）理的（de）测序（xù）一直受到广泛的DNA降解（jiě）。利用羟甲基的存在，选择性化学标记可应用于（yú）使用低（dī）水（shuǐ）平的DNA以高灵敏（mǐn）度检测5hmC。在这里，何（hé）川（chuān）等研（yán）究组建立了5hmC临床诊（zhěn）断技术，用于cfDNA 5hmC分析。显示显示cfDNA的5hmC差异（yì）富（fù）集，是（shì）实体瘤（liú）的优秀标记（jì）。
胰腺癌5hmC分布状况（kuàng）
癌（ái）症cfDNA的动态（tài）在很大程度上还不清楚。在（zài）简化的（de）模型情况（kuàng）下，肿瘤（liú）组织的gDNA被释放到（dào）血浆中并且经历降解，达到与来（lái）自正（zhèng）常健康组织的背景cfDNA类似（sì）的平衡。基因座特（tè）异性（xìng）5hmC修饰（shì）似乎是5hmC水平（píng）的主要（yào）决定（dìng）因素（sù），具有组织特异性，然后癌症（zhèng）状态增（zēng）加额外的变化层。这些组织，以及（jí）在较小的程度上肿瘤组织释（shì）放的DNA中的癌症特异性信号，略微改变（biàn）背景血浆cfDNA的5hmC修饰谱。从（cóng）肿瘤组（zǔ）织中释放（fàng）的（de）cfDNA越多，转移越大，给区分肿（zhǒng）瘤来源的生（shēng）物学（xué）和临床变化提（tí）供了更大的能力。因此，整合来自不同组织类型的gDNA的5hmC概（gài）况（kuàng），以实现对癌症生物标志物的疾病特异性的未（wèi）来（lái）评估，将是至关重要的。
胃癌中（zhōng）5hmC分（fèn）布（bù）状况
此外，实体瘤由癌干细胞和癌细胞组成，在由（yóu）白细胞，间充质细胞和细胞外基质构成的微环境中。肿（zhǒng）瘤进展启动了以缺氧（yǎng）和血管形成为特征的局部环境的变（biàn）化梯度。在生长的肿瘤及其周（zhōu）围的细胞内，可能存（cún）在广（guǎng）泛的变异（yì）性，使得某些类型的细（xì）胞倾向于凋亡并将（jiāng）DNA释放到循环中。
血（xuè）浆cfDNA中观察到癌症相关5hmC变（biàn）化（huà）的起源
何川等研究组预计在血浆cfDNA中观察到的（de）5hmC的癌症相关变（biàn）化是由肿瘤组织内（nèi）或周（zhōu）围的不同组细胞贡献的。肿瘤相（xiàng）关组织的单细胞或细（xì）胞类型特（tè）异（yì）性5hmC分析（xī）和使用适（shì）当的（de）细胞类型标记物，将揭（jiē）示这些（xiē）修饰的细胞特异性（xìng）的程度和（hé）分（fèn）布，并进一步阐明有助于在（zài）血浆cfDNA中观察到癌症相关的5hmC变化。这是（shì）这个（gè）学科所要达到的（de）意（yì）图，同时也是未来的发展方向。
合肥贵宾厅和中科金臻（zhēn）生物医学有限公司 版权所有 皖（wǎn）ICP备（bèi）16021320号-1 Designed by Wanhu
"贵宾厅 沈阳贵宾厅进出口贸易有限公司沈阳贵宾厅进出口贸易有限公司成立于2016年，总部位于辽宁沈阳。公司致力于为生命科学领域研究者提供专业的科研工具及服务。公司拥有专业的售前、售后团队，建立以实验室设备销售为主体，集试剂、耗材销售、技术推广、售后服务、物流仓储为一体的综合型服务平台。