何川
1Nature:m6A通过（guò）YTHDF 1促进海马（mǎ）依赖性（xìng）学习和记忆（yì）
N6-甲基腺苷(m6A)是哺乳（rǔ）动物信使RNA上（shàng）最普遍的（de）内部RNA修饰，通过m6A特异（yì）性结合蛋白调（diào）控修饰转录（lù）的目的和功能。在神经系统中，m6A数（shù）量丰富，功能（néng）多样。在之前（qián）的（de）研究中（zhōng）人们得知（zhī），m6A标（biāo）记不同生理过程中（zhōng）协调降（jiàng）解（jiě）的（de）mRNAs组，但是，在体内m 6A和mRNA翻译的相关性仍然是未知的。
本文中（zhōng），研究人员（yuán）发现，通过结（jié）合蛋白（bái）YTHDF 1，m6A促进（jìn）成年小（xiǎo）鼠海马体（tǐ）神（shén）经（jīng）元刺激反应的转录的蛋（dàn）白（bái）翻译，从而促进（jìn）学习和记忆。敲除Ythdf 1基因的小鼠显示学（xué）习和记忆缺陷以及海（hǎi）马突（tū）触（chù）传（chuán）递受损。YTHDF 1在成年Ythdf 1-敲除小鼠海马体中的再表达，可以修复行为和突（tū）触缺陷（xiàn），而海马（mǎ）体上特异性精确敲（qiāo）除Ythdf 1或METTL 3（其编码了m6A甲基转移（yí）酶复合物中的催化组分）则重现为海马体缺乏（fá）症。海马（mǎ）体（tǐ）上mRNAs的（de）YTHDF 1结（jié）合位（wèi）点和m6A 结（jié）合位点确定了关键的神经元基因。新生（shēng）蛋白标（biāo）记和海（hǎi）马体神经（jīng）元系绳报告试验表明（míng），YTHDF 1以神经元（yuán）刺激依赖（lài）的方式促（cù）进蛋白质（zhì）合成。总之，YTHDF 1有（yǒu）助于翻译m6A-甲基（jī）化神经元mRNAs对神经（jīng）元刺激的反应，这一过（guò）程（chéng）有（yǒu）助于学习和记忆。
高表（biǎo）达YTHDF1(AAV-YTHDF 1)和对照(AAV-对照)的AAV结构示意图。
研究证明，YTHDF 1的缺失损害了海马体突触（chù）的基础传（chuán）递（dì）和LTP。YTHDF 1的存在（zài）可（kě）以（yǐ）加速新的蛋白质合成，这是突触可塑性和记忆形成的长（zhǎng）期变化所必（bì）需的；Ythdf 1-KO小鼠，刺激依（yī）赖的蛋（dàn）白质合成减弱，导致突触强化效率较（jiào）低，达到（dào）记忆形（xíng）成阈值的可能性较低。m6A对翻译的（de）促进作用可能是通过刺激诱导（dǎo），如文中对YTHDF 1的作用，这（zhè）可（kě）能（néng）代表RNA甲（jiǎ）基化依赖的翻译调节的一个重要方面。
原文（wén）链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0666-1
2Cell Research:A dynamic N6-methyladenosinemethylome regulates intrinsic and acquired resistance to tyrosine kinaseinhibitors
白血病（bìng）是一（yī）种侵袭性（xìng）恶性肿瘤，通常与激活（huó）受（shòu）体酪氨酸（suān）激酶（RTKs）突变有关，包括BCR / ABL，KIT和FLT3等。许多针对这些突（tū）变（biàn）的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已进入临床，但迅速获（huò）得对TKIs的（de）抵抗是成功治疗白血病的主要（yào）障碍。最（zuì）常（cháng）被引用的机制是获得性药物抗性突变，其损害药（yào）物结（jié）合或（huò）绕过抑制的RTK信号传导。然（rán）而，这不足以揭示（shì）药（yào）物暴露后TKI耐药性（xìng）的（de）出（chū）现相对迅速（sù）的情况。在“药（yào）物假期（qī）”之后，抗性表型是可逆的。许多（duō）具有（yǒu）抗性的（de）患者也仅表达天然激酶（例如，BCR / ABL）或已经激（jī）活平行途径，涉及癌基（jī）因的过度简化（例（lì）如，BCL-2，BCL-6，AXL和MET）。
事实上，最近的研究（jiū）结果已经将获得性TKI耐药性与（yǔ）肿瘤内的细胞异质性和表观（guān）基因组（zǔ）构（gòu）型的动态（tài）变异联系起来。据推测，异质性肿（zhǒng）瘤细胞群中不同的表观遗传模（mó）式（shì）可以在细胞命运决定基因的表（biǎo）达中产生多样（yàng）性（xìng）。通过药物（wù）选择（zé）可（kě）以迅速发展。然而，TKI抗性中（zhōng）关键表观遗传事件的（de）描述远未完成。
N6-甲基（jī）腺（xiàn）苷（m6A）是哺乳动（dòng）物mRNA最常见的（de）上（shàng）皮转（zhuǎn）录组（zǔ）修饰.14,15,16它由甲基转移酶复合物（wù）（如METTL3-METTL14）安装，可被去甲（jiǎ）基（jī）化酶清（qīng）除（chú）（如（rú）FTO和ALKBH5）。虽然任何特定m6A残基的（de）确（què）切作用尚（shàng）不清楚，但21个丰富（fù）的证据支持m6A甲基化（huà），一（yī）般来说，严格调节mRNA稳定性，剪接和/或蛋白质翻译，从而影响基因表达。一致地（dì），沉默m6A甲基（jī）转移酶（例如，IME4，METTL3的酵（jiào）母（mǔ）直（zhí）向同源物）或FTO的敲低改变m6A丰度，重（chóng）新建模基因表达谱和/或转录物的可变剪（jiǎn）接（jiē）模式。
尽管（guǎn）最近（jìn）关于（yú）角色的（de）工作（zuò）m6A在各种生物学过（guò）程（chéng）中的作用，m6A甲基化是否以及如何调节TKI选择（zé）下的细（xì）胞命运决定仍然未（wèi）知（zhī）。我们（men）假设，暴露于TKI后，m6A甲基化（huà）的可（kě）逆性质使（shǐ）得携带m6A位点的一组增殖（zhí）/抗（kàng）凋亡癌基因上调，从而（ér）帮助细胞亚（yà）群逃避TKI介导的杀伤（shāng）。为（wéi）了测试这（zhè）一点，我们模拟并表征了不同白血（xuè）病模型中的TKI抗性，并直接在白血病细胞的转录组中定位m6A。我们（men）的（de）研究结果表明，内在和诱导（dǎo）型FTO-m6A轴作为（wéi）表征白（bái）血病细胞异质性的（de）新标（biāo）记，以（yǐ）及白血病细胞产生TKI抗性表型的广泛防御机制。我（wǒ）们的发（fā）现确定了针对FTO-m6A轴预防/根除获（huò）得性TKI耐药性的可（kě）行性。
研究人员的研究结（jié）果显示在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治（zhì）疗期间开发抗性表型（xíng）取决（jué）于白血病细（xì）胞中FTO过表（biǎo）达导（dǎo）致的m6A减少。这种失调的FTO-m6A轴预先存在于幼稚细胞群中，这些细胞群具有遗传同质性，并且（qiě）响应TKI处理是可诱导/可逆的。具有（yǒu）mRNAm6A低（dī）甲基化和（hé）FTO上（shàng）调的细（xì）胞在小鼠中表（biǎo）现出更高的TKI耐受性和更高的生长速率。通过（guò）FTO失活的m6A甲（jiǎ）基化的（de）遗传或药理学恢复使得对TKI敏感的抗性细胞。
从（cóng）机（jī）制（zhì）上讲，FTO依赖性m6A去（qù）甲基化增强了携带m6A的（de）增殖/存活转录物的mRNA稳定性，并随后导致蛋白质合成增加。我们的研究结果确定了m6A甲基化在（zài）调节细胞命运决定中的新功能，并证明（míng）动（dòng）态m6A甲（jiǎ）基化组（zǔ）是可逆TKI耐受状态的额外表（biǎo）观遗传驱动因（yīn）子，为癌症中的耐药性（xìng）提供了机制典型范例。
3Cell:m6A可以（yǐ）控制哺乳动物的皮质（zhì）神经元（yuán）的发（fā）生（shēng）
由Mett13 / Mett14甲基转移酶复合物（wù）催化产生的N6-甲基腺苷（m6A）是（shì）最普遍的（de）mRNA内部修饰（shì）。 m6A是否（fǒu）调节哺（bǔ）乳动物的大（dà）脑（nǎo）发育（yù）是（shì）未知的（de）。在这里，我们显示胚胎小鼠脑中Mettl14敲除（chú）下（xià），m6A缺失（shī），延长了神经（jīng）胶（jiāo）质细胞（bāo）的细胞周（zhōu）期，并将皮质神（shén）经发生延伸到出生后阶段；通过Mettl3敲除，也得到了类（lèi）似的现象。胚胎小（xiǎo）鼠皮（pí）层的m6A测（cè）序显示，m6A主要富集在（zài）转录因子，神经发生，细（xì）胞周期和神（shén）经（jīng）元分化的mRNA中，m6A标记促进其衰老。进一步的（de）分析发（fā）现皮质神经干细胞中以（yǐ）前未被认可的（de）转录模式中，m6A信号也（yě）调节前脑（nǎo）组织中的人皮（pí）质神经发生。小鼠与人类（lèi）皮质神经发生之间的m6A-mRNA全基因（yīn）组的比较，揭示了人（rén）特异性m6A标记的转录（lù）本（běn）与（yǔ）脑障碍风险（xiǎn）基因相关。
亮（liàng）点
m 6 A缺失，导致皮质神经原始细胞的（de）细胞（bāo）周（zhōu）期延长；
经过比较小鼠及人类（lèi）的m 6 A图谱，呈现出保（bǎo）守及独特性；
m 6 A促进标记的神经发生相关的转（zhuǎn）录（lù）本被延迟降解；
转录本的提前印记对于神（shén）经元的发生是必需的。
4Molecular Cell :FTO在细胞核和细胞质中（zhōng）介（jiè）导的（de）差异m6A，m6Am和m1A去甲基化
已经提（tí）出（chū）脂肪量和肥胖相关蛋白（FTO）通（tōng）过全基因组关联研究（GWAS）与人类肥胖相（xiàng）关联。已显示FTO的（de）遗传变（biàn）异与食物摄入增加（jiā）有关，而FTO中（zhōng）的功能丧失突变导致严重的（de）生长迟缓（huǎn）和CNS缺陷（xiàn）。
由于这些有趣的表型，已经广泛致力于鉴定底物和（hé）理解FTO的生物学功能。FTO被鉴（jiàn）定为（wéi）第（dì）一种RNA去甲基化（huà）酶，其在体外和细胞中催（cuī）化mRNA中N6-甲基腺（xiàn）苷（m6A）甲基化的逆（nì）转。 m6A是哺乳（rǔ）动物mRNA中最丰（fēng）富的内部修饰。已知（zhī）m6Am的m6A部分是FTO的体外（wài）底物，最近的研究表明m6Am通过阻止DCP2介导的脱（tuō）帽和microRNA介导的（de）mRNA降（jiàng）解来稳定mRNA。然而，FTO去除m6Am的功（gōng）能相（xiàng）关性（xìng）尚未得（dé）到充分探索（suǒ）。
在（zài）该项研究组中，何川研究组证（zhèng）实FTO可以从纯化的多腺苷酸化RNA中有效（xiào）地去甲基化m6A和m6Am。何川（chuān）研究组发现细胞核（hé）和细胞质中（zhōng）的FTO定位在细（xì）胞类型之间变化，并且FTO在细（xì）胞核（hé）和细胞质中具有不同的（de）底物库。何川（chuān）研究组进一步（bù）鉴定了FTO的其他RNA底物，包（bāo）括tRNA中的N1-甲（jiǎ）基腺苷（m1A），U6 RNA中的（de）m6A，以及小核RNA（snRNA）中（zhōng）的内部和帽m6Am。该研究提供了迄今为（wéi）止FTO介导的RNA去（qù）甲基化的（de）最全面的景观。它揭示了由FTO介导的核与（yǔ）细胞（bāo）质去甲基化所赋予的先前未被认可的空间调节（jiē），其对靶RNA发挥不同的作用。
5Nature cell biology:m6A mRNA甲基（jī）化是子宫内膜癌的致癌机制（zhì）
N6-甲基（jī）腺苷（m6A）是人类最普遍的信使（shǐ）RNA修（xiū）饰（shì）形式（shì）。这种修（xiū）改是可逆的，其生物学效应主要是通（tōng）过“写入”、“橡皮”和（hé）“读取”蛋白来介导（dǎo）的。所（suǒ）谓的“写入”复合物，核心部分为METTL3–METTL14 m6A甲（jiǎ）基转移酶，还包（bāo）括其他调控（kòng）因子亚单元，作用是（shì）催化m6mRNA甲基化。至少有两种（zhǒng）橡皮擦酶FTO和（hé）ALKBH 5介导了（le）甲基化的逆反应。m6甲基化的转录被读取器蛋（dàn）白质锁识别（bié），该蛋白可以调节mRNA前（qián）处理、翻译和退化。在哺（bǔ）乳动物中，m6A依赖的mRNA调节（jiē）是必不（bú）可少的。m6A甲基化的缺陷影响很（hěn）多的生物过程。特别的是，m6A mRNA甲基化通过影响细胞分化（huà）过（guò）程中mRNA的转换而调节干细胞的自（zì）我更（gèng）新（xīn）和分化，并在胚胎（tāi）发育过程中对转录组的转换起重要（yào）作用。与这些作用（yòng）一致，m6A mRNA甲基化是（shì）一种影（yǐng）响多种癌症发（fā）生和发展的途径。
m6mRNA甲基化对干细胞和癌（ái）细胞生长和（hé）增（zēng）殖有着重要（yào）影响。不过（guò），m6A甲基化如何影响细胞生（shēng）长，哪些基（jī）础途径和机制介导这（zhè）些变化（huà）仍未完全阐明。本文研究子宫内（nèi）膜癌中的这个（gè）问题，其中测（cè）序研究发现了m6A甲基转（zhuǎn）移酶（méi）亚基METTL 14的（de）频（pín）繁突变。研（yán）究人员发现（xiàn）与对应的正常子宫内膜相比，约有（yǒu）70%的子宫（gōng）内（nèi）膜肿（zhǒng）瘤细胞中m6A甲基化（huà）有减少的趋势。这（zhè）些减少的m6A甲基化（huà）可能（néng）是由METTL 14的突变或降（jiàng）低METTL 3甲基转（zhuǎn）移酶的表达（dá）。通过METTL 14突变或METTL 3下调（diào），降低（dī）m6A mRNA在子宫内（nèi）膜癌细胞中的水平，可（kě）促进体外和活体细胞增殖和致瘤（liú）性。子（zǐ）宫内膜癌患者肿瘤和细胞系的m6A -seq特征显示m6A mRNA甲基化可以（yǐ）通（tōng）过改变影响AKT信号通（tōng）路的关键酶的表达来促（cù）进细胞增殖。抑制AKT活化可以（yǐ）逆转m6A甲基化减少引起的增殖增加。这些结果（guǒ）共同表明了m6A mRNA甲基化为子宫内膜癌的（de）致（zhì）癌机制，m6A甲（jiǎ）基（jī）化可（kě）以作为AKT信号调节因子（zǐ）。
正常子（zǐ）宫内膜（左）和子（zǐ）宫内膜癌（右）
这（zhè）些发（fā）现可能适（shì）用于子宫内膜（mó）癌（ái）以外由AKT信号（hào）增强（qiáng）所导致的（de）其他癌症。其他类型可以通过AKT激活的（de）肿瘤可以利用异常的（de）RNA甲（jiǎ）基化来获得（dé）生存和生（shēng）长优（yōu）势（shì）。事实上，也有其他研究观察到干（gàn）细胞和癌细胞的增殖随着（zhe）m6A甲基化的减少而增加。当这篇论文（wén）被审查时，据报道，m6A甲基（jī）化（huà）会影响AML中AKT的活性，以（yǐ）及肾细（xì）胞癌30T细胞分（fèn）化。虽然本文的结果表（biǎo）明m6A甲基化促进（jìn）子宫内膜（mó）肿瘤发生，其（qí）他癌症也与METTL 3高表达和（hé）m6A甲基化增加有关，也可（kě）能涉及不同的（de）机（jī）制（zhì）。然而，我们的结果（guǒ）表明，通过（guò）m6A甲（jiǎ）基化调节（jiē）AKT的（de）活性，可能是一种影响一系列其他生物过程的一般生长（zhǎng）控制机制，这（zhè）将是未来（lái）探索（suǒ）的一个新方向。
6Molecular Cell:Zc3h13调节核RNA m6A甲（jiǎ）基化（huà）和小鼠胚胎干细胞自我更新
基因表（biǎo）达调控是生（shēng）命活动的（de）核心事件之一。RNA化学修（xiū）饰是（shì）基因表（biǎo）达（dá）调控的重要手段。RNA m6A修饰广泛存在（zài）于病毒、细菌、单细（xì）胞生（shēng）物（wù）和（hé）酵母等多个物种中，是（shì）真核生物mRNA上（shàng）发（fā）生最为广泛的（de）内部（bù）化学（xué）修饰。
Zc3h13与WTAP，Virilizer和（hé）Hakai互作（zuò）
RNA m6A修饰参与调节（jiē）mRNA稳（wěn）定（dìng）性、剪（jiǎn）接加工、转运以及翻（fān）译等一系列mRNA加（jiā）工代谢过程，对mRNA的命运（yùn）决定（dìng）发挥（huī）重要作用（yòng）。越来越多（duō）的科学证据显示mRNA m6A修饰在细胞分（fèn）化（huà）、生物个体发育及癌症疾病发生等一系列生命过程中具有重要作用，成为（wéi）近年来表观转录（lù）组学（xué）的（de）研究热点之（zhī）一。
Zc3h13调节mESCs中的mRNA m6A
哺乳（rǔ）动物细胞中约25%的mRNA有m6A修（xiū）饰（shì），围绕该（gāi）修饰的（de）甲基转移酶复合物、去（qù）甲基（jī）转（zhuǎn）移酶和识别蛋白的研究较多，但是（shì）参与该修饰的调控蛋白以及（jí）该修饰的位点特异性调控机制依然不完全清楚。在该论文中，研究者报道了Zc3h13是一个调控（kòng）RNA m6A修饰的新成员（yuán）。研究发现，在（zài）小鼠胚胎干细胞中（zhōng）抑制Zc3h13表达（dá）导致mRNA m6A水平显著降低，且这些下降的m6A主要发生（shēng）在mRNA的3’端非编码区域。
Zc3h13控制（zhì）WTAP，Virilizer和Hakai的（de）核定（dìng）位
此前，有报道显示（shì）Zc3h13存在（zài）于一个进化（huà）上保守的（de）复合（hé）物Zc3h13-WTAP-Virilizer-Hakai之中。研究者在探讨Zc3h13对m6A调控的分子（zǐ）机制（zhì）研（yán）究中发现Zc3h13对（duì）m6A的（de）调节是通过控制复（fù）合（hé）物成（chéng）员WTAP/Virilizer/Hakai的细胞定位而发生作用的。抑制Zc3h13表达（dá）导致（zhì）复（fù）合物成（chéng）员WTAP、Virilizer及Hakai蛋白发（fā）生由（yóu）细胞核向细胞（bāo）质的转移，同时伴随甲基转（zhuǎn）移酶Mettl3和Mettl14蛋（dàn）白核内组分的减少，从而抑制m6A的（de）形成。
Zc3h13丧失损（sǔn）害mESC自我更新
有意（yì）思的是，在细胞中敲（qiāo）低WTAP、Virilizer和Hakai，Zc3h13的核内（nèi）定位并不受（shòu）影响（xiǎng），这提示（shì）了（le）Zc3h13在（zài）该复合物的（de）细（xì）胞定位中具有独特的作用；同时，也为揭（jiē）示m6A 修饰的特异调控机（jī）制（zhì）提供了线索。此外，研究者还发现敲（qiāo）低Zc3h13会损害小鼠（shǔ）胚胎干细（xì）胞的自我更（gèng）新潜能并促进细（xì）胞的分化，为m6A途径（jìng）调节小鼠胚（pēi）胎干细胞（bāo）的多潜能（néng）性提供了进一步的证（zhèng）据和线索。
文章（zhāng）模型
复旦大学刁建波副研究员、施（shī）扬教授、石雨江教授和芝加哥大学何川教（jiāo）授为论文的（de）共同通讯作者。复（fù）旦大学生物医（yī）学研究院博士（shì）研究（jiū）生温菁、吕瑞途和（hé）博士后马红辉为论文的共同第一作者（zhě）。
7Cell Research:5-羟甲基胞嘧啶在循环无细胞（bāo）DNA中的特征是人类癌（ái）症的诊断生物标（biāo）志物（wù）
DNA修（xiū）饰如5-甲基胞嘧啶（5mC）和5-羟甲基胞（bāo）嘧啶（5hmC）是（shì）已知影响（xiǎng）哺乳动物基因（yīn）表达的表观遗传学标记。鉴于它们在（zài）人类基因组中（zhōng）的广泛分布特性，与基（jī）因表达密切相关和高度的化学稳（wěn）定性，这些DNA表观遗（yí）传（chuán）标记可以作为癌症（zhèng）诊断的理想生物标志物（wù）。利用高度敏感和选择性的（de）化学标记技术，何川等人在这里收集了最（zuì）近诊断患有（yǒu）结直肠癌，胃癌，胰（yí）腺癌，肝癌或甲状腺癌的患者和来（lái）自90个健（jiàn）康个体的正常组织样品，进行对循环无细胞DNA（cfDNA）5hmC分（fèn）析。
去（qù）甲基化过程
发现5hmC主要分布（bù）在转录活性区域，与开放的（de）染色质和（hé）活性组蛋白修饰相（xiàng）一致。在cfDNA中鉴（jiàn）定（dìng）出可靠的癌症（zhèng）相关的（de）5hmC标签，这是特定癌（ái）症类型的特征。基于（yú）5hmC的（de）循环cfDNA生物标志物对结（jié）肠（cháng）直肠癌和胃癌具有高度预测性，优于（yú）常（cháng）规生物标志物，与来自（zì）组（zǔ）织（zhī）活检（jiǎn）的5hmC生物标志物相当（dāng）。因此，这种新（xīn）的策略可以导致（zhì）从血液样本的（de）分析中发展（zhǎn）有效的，微创的癌（ái）症诊（zhěn）断和预（yù）后（hòu）方法。
癌细（xì）胞释放DNA到血液
胞嘧啶甲基化（形成5-甲（jiǎ）基（jī）胞嘧啶，5mC）是影（yǐng）响基因表达的公认的（de）表观遗传学修饰【1,2】。 DNA的5mC重（chóng）构（gòu）在哺乳（rǔ）动物发育和（hé）细胞分化（huà）以及癌（ái）症（zhèng）发（fā）生（shēng），进展和（hé）治（zhì）疗反应过（guò）程中（zhōng）广泛使（shǐ）用【3,4】。哺乳动物基因组中的活性去（qù）甲基化是由将5mC修（xiū）饰（shì）氧化为5-羟（qiǎng）甲基胞嘧啶（5hmC）【5,6】，以（yǐ）及进一步转化（huà）为5-甲酰基胞嘧啶（dìng）（5fC）和5-羧基胞嘧（mì）啶（5caC）的TET家（jiā）族的双加氧酶完成【7,8,9】。 “中间”5hmC不（bú）仅标志着活跃的去甲（jiǎ）基化，而且还（hái）是（shì）一个相对（duì）稳（wěn）定（dìng）的DNA标记，具有不同的表（biǎo）观遗传角色【2,10-15】。 5hmC在各种哺乳动物细胞和组织中（zhōng）最近的全（quán）基因组测序图谱支持（chí）其（qí）作为基因（yīn）表达的标记的（de）作用【16-21】;它在增强（qiáng）子，gene body和启动子富（fù）集，5hmC的变化与基因表达水平的变化相关【22,23】。
高通量测序
来自（zì）循环血液中不同组织的无细胞DNA（cfDNA）的发现对临床具有革命性的潜（qián）在应用【24】。基于液体活检的生物标志物和检（jiǎn）测工具与（yǔ）现有的诊断和预后（hòu）方法相比具有显著的优势，包（bāo）括微创。因（yīn）此，他们具有（yǒu）成（chéng）本效益的潜（qián）力，可以促进（jìn）更（gèng）高的患者依从性和临（lín）床便利性，从而实现动态监（jiān）测【25】。
人类癌（ái）症的cfDNA中（zhōng），检（jiǎn）测5hmC的生物标志物
肿（zhǒng）瘤相关的（de）cfDNA体细胞突变已经显示与（yǔ）肿瘤组织共享，尽管低（dī）的突变（biàn）频（pín）率和缺乏（fá）来源（yuán）组（zǔ）织的（de）信息阻碍了检测的敏（mǐn）感性。 5mC和5hmC来自（zì）液体活组织（zhī）检（jiǎn）查的cfDNA可以作为平行或（huò）更有价值的生物（wù）标志物，用于人类（lèi）疾病的非侵入性诊断和预后（hòu），因为它们概括了（le）相（xiàng）关细胞状态中的基因（yīn）表达变化。如果可以灵（líng）敏（mǐn）地检（jiǎn）测这些胞嘧啶修（xiū）饰模（mó）式（shì），则可以鉴定疾病特异（yì）性生物标志物，用于早期的肿瘤检测，诊断（duàn）和预（yù）后。
5hmC在癌（ái）细胞的差异化富（fù）集
高通量（liàng）测序是检测全基因（yīn）组（zǔ）胞嘧啶修饰（shì）模式的理想平（píng）台。全（quán）基因组亚硫（liú）酸氢盐测序或替（tì）代（dài）方（fāng）法已（yǐ）应用于生物标志物研究（jiū）【26-28】。组织和癌症特异性甲基化位点（diǎn）在（zài）跟踪（zōng）来（lái）自循（xún）环血的来源组（zǔ）织中，表现出有（yǒu）希（xī）望的潜力。然而，5mC主要作为人类基（jī）因组中高背景水平的抑（yì）制性标记，并（bìng）且（qiě）其用亚硫酸（suān）氢盐处理的测序一直受到广泛的DNA降解。利用羟甲基（jī）的存在，选择性（xìng）化（huà）学标记可应用于使用低（dī）水平的DNA以高灵敏度检（jiǎn）测5hmC。在这里（lǐ），何川等研究组建立了5hmC临床诊断技术，用于cfDNA 5hmC分析。显示显示cfDNA的5hmC差异富（fù）集（jí），是实（shí）体瘤的优秀标（biāo）记。
胰腺癌5hmC分布（bù）状况
癌（ái）症cfDNA的动态在很大（dà）程度上还不清楚。在简化的模型情况下，肿瘤组织的gDNA被释放到血浆中并且（qiě）经历降解，达到（dào）与来自正常（cháng）健（jiàn）康（kāng）组织的背景cfDNA类似的平衡（héng）。基（jī）因座特异性（xìng）5hmC修饰似乎是5hmC水平的（de）主（zhǔ）要决定（dìng）因素，具有（yǒu）组织特异性，然后癌症状态增加额外的变化层（céng）。这些（xiē）组织，以及在较小（xiǎo）的程度上（shàng）肿瘤组织（zhī）释放的DNA中的（de）癌（ái）症特异性信号，略微（wēi）改（gǎi）变背景血浆cfDNA的5hmC修饰（shì）谱。从肿瘤组织中释放的cfDNA越（yuè）多，转移（yí）越（yuè）大，给区分肿瘤来源的生物学和临床变化提供了更（gèng）大的能（néng）力。因此，整合来（lái）自不同（tóng）组织类型的gDNA的5hmC概况，以实现对癌（ái）症生物标志物（wù）的疾病特（tè）异性的未来评估，将是至关（guān）重要的（de）。
胃癌中5hmC分布状况
此（cǐ）外，实体瘤由（yóu）癌干（gàn）细胞（bāo）和癌（ái）细胞组成，在（zài）由白细胞，间充质细胞和（hé）细胞外基（jī）质（zhì）构成（chéng）的微环境中。肿瘤进（jìn）展启动了以缺（quē）氧（yǎng）和血（xuè）管形成为特征的局（jú）部环境的变化梯度。在生长（zhǎng）的肿瘤（liú）及其（qí）周（zhōu）围的细胞内（nèi），可能存在广泛的变（biàn）异（yì）性，使得某些类型的（de）细胞倾（qīng）向于凋亡（wáng）并将DNA释（shì）放到循（xún）环中。
血浆cfDNA中观察到癌症相关5hmC变（biàn）化的起源
何川等研究组（zǔ）预计在血浆cfDNA中（zhōng）观（guān）察到（dào）的5hmC的癌症（zhèng）相关变化是由肿（zhǒng）瘤组织内或周围的（de）不同组细（xì）胞贡献的。肿瘤相关（guān）组（zǔ）织的单细（xì）胞（bāo）或细胞类型特异性5hmC分析和使用（yòng）适当的细胞类型标记（jì）物，将揭示这些修饰的（de）细胞特异性的程度和（hé）分布，并（bìng）进一步阐（chǎn）明有助（zhù）于在血浆cfDNA中观察到癌（ái）症相关的（de）5hmC变（biàn）化。这是这个学科（kē）所（suǒ）要达（dá）到（dào）的（de）意图，同时也是未来（lái）的发展方向。
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